İlk oyunda olduğu gibi yine bu oyunda da Gordon Freeman isimli bilimadamının maceraları anlatılmaktadır. Oyunun büyük bir bölümü Doğu Avrupa’da yer alan kurgusal Şehir-17 ve çevresinde geçmektedir.
Kurgu, ilk oyundan yaklaşık 10 sene sonrasını konu almaktadır. Bu 10 sene içerisinde işgalci uzaylı güç olan Combine, ilk oyunda gelişen olaylar sonucunda dünyayı ele geçirmiş ve insanları köleleştirmiştir.